Exigence essentielle pour la β-arrestine2 dans les tumeurs

Exigence essentielle pour la β-arrestine2 dans les tumeurs intestinales de la souris avec une signalisation Wnt élevée.

Les β-Arrestines (Arrb) participent à la régulation de multiples voies de signalisation, notamment la Wnt / β-caténine, acteur majeur de l’initiation du cancer colorectal humain. Pour mieux comprendre les rôles d’Arrb dans la tumorigenèse intestinale, une approche génétique inverse (Arrb (- / -)) et un traitement par ARNsi in vivo ont été utilisés chez des souris Apc (Δ14 / +). Les souris présentant une déplétion d’Arrb2 (knockout et siRNA) ont développé seulement 33% des tumeurs détectées chez leurs compagnons de portée Arrb2-WT, alors que l’appauvrissement de Arrb1 est resté sans effet significatif. Ces tumeurs restantes se développent normalement et sont essentiellement indépendantes de Arrb2. L’analyse de classification hiérarchique non supervisée a montré qu’ils se regroupaient avec 25% des tumeurs Apc (Δ14 / +) et Arrb2 (+ / +). Les gènes surexprimés dans ce sous-ensemble reflètent une forte interaction avec le système immunitaire, alors que ceux surexprimés dans les tumeurs dépendantes d’Arrb2 sont principalement impliqués dans la signalisation Wnt, l’adhésion cellulaire, la migration et le remodelage de la matrice extracellulaire. L’implication d’Arrb2 dans le développement de tumeurs intestinales via la régulation de la voie Wnt est supportée par des expériences ex vivo et in vitro utilisant soit des tumeurs de souris Apc (A14 / +) soit des cellules murines Apc (Min / +). En effet, les siRNA Arrb2 ont diminué l’expression des gènes cibles Wnt dans les cellules isolées de 12 des 18 tumeurs de souris Apc (Δ14 / +). Dans les cellules Apc (Min / +), les ARNsi Arrb2 inversaient complètement l’activité Wnt accrue et la formation de colonies dans l’agar mou induit par le traitement par siRNA Apc, alors qu’ils ne modifiaient pas ces paramètres dans les conditions basales ou dans les cellules exprimant la β-caténine constitutivement active. Nous démontrons que Arrb2 est essentiel pour l’initiation et la croissance des tumeurs intestinales présentant une activité élevée de la voie Wnt et identifier une hétérogénéité moléculaire précédemment insoupçonnée parmi les tumeurs induites par des mutations tronquées Apc.

Bonnans C, Flacelière M, Grillet F, Dantec C, Desvignes JP, Pannequin J, Severac D, Dubois E, Bibeau F, Escriou V, Crespy P, Journot L, Hollande F, Joubert D.